全球首个GKA类糖尿病新药上市申请获受理 华领医药十年长跑将迎收获期
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2021-04-28 09:19 星期三

4月23日,华领医药(2552.HK)宣布,由其开发的全球首创新药多扎格列艾汀(dorzagliatin)的上市申请已获国家药品监督管理局(NMPA)新药审评中心(CDE)受理,用以治疗成人2型糖尿病。此后,华领医药股价一度拉升近20%。

作为一种需终生用药的慢性疾病,糖尿病药物的开发一直为资本市场所看好。从行业来看,国产糖尿病拳头产品有华东制药(00963.SZ)的阿卡波糖、甘李药业(603087.SH)的重组甘精胰岛素注射液、通化东宝(600867.SH)的重组人胰岛素甘舒霖等,前二者市值约为700亿至800亿元,后者市值逾250亿元。

值得注意的是,此次华领医药申报上市的多扎格列艾汀为一种全新作用机制的控糖药物,它创新性地靶向调节了葡萄糖激酶(GK),后者又被称为人体的“葡萄糖传感器”,能感应血糖变化,自主调控人体控糖激素的分泌,从而控制血糖平衡,具有“稳糖”的作用。

因其作用机理独特,除单独用药外,多扎格列艾汀还可有望与现有降糖药物联用,以降低糖尿病患者对原有降糖药物的耐药性并增强疗效。目前,华领医药已就相关联合用药方案开展临床研究,其中包括与二甲双胍联合用药的Ⅲ期注册临床研究,以及与DPP-4抑制剂、与SGLT-2抑制剂联合用药的两项I期临床研究。鉴于目前中国糖尿病患病率已达10.9%,多扎格列艾汀一旦获批上市后,其市场占有率值得期待。

千亿美元市场的弄潮儿

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对分泌不足和(或)胰岛素利用障碍引起的代谢性疾病,以高血糖为主要标志。一旦确诊后,患者无法逆转病情,只能通过治疗以控制病情进展、预防严重危机患者健康的并发症。主要的治疗方式则为餐后服用/注射降糖药物。

目前,相关糖尿病药物有几大类,分别为:胰岛素、GLP-1类似物、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类及格列奈类药物、PPAR激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等。患者在持续服用现有某种降糖药物大约3至5年后,药效会逐渐失效,这时,患者必须更换药物或联合2-3种降糖药物或增大用药剂量等。随着病程进展,这也会导致降糖药物副作用更加频发,甚至出现患者无可适用的降糖药物等情况。

据 IDF 数据,在全球范围内,仅在医疗方面,糖尿病患者每年便会花费超过7000亿美元,为世界第二大,预计到2022年糖尿病治疗药物的市场规模将会达到1240亿美元。

此外,由于饮食习惯的改变,糖尿病的患病率还呈高发态势,且年轻化趋势越来越明显。

其中,我国的情况最有代表性。在总体患病人群数量上,IDF数据显示,目前,我国糖尿病患者人数达到1.16亿左右,位居全球第一,另还有约30%左右人群处于糖尿病前期;另据中国医科大学、郑州大学、西安交通大学等单位于2020年4月合作发表在《英国医学杂志》上的调研结果,我国18至29岁人群中2型糖尿病的患病率达2%,30至39岁人群发病率达6.3%。

由于耐药性存在,糖尿病年轻化趋势也意味着,通过某种形式的“赋能”延长某种糖尿病药物的“有效期”或降低使用剂量将成为刚需。

有望于全球市场首发上市

GKA或具备此种赋能功能。

早在上世纪60年代,国际著名内分泌学家Franz Matschinsky博士就开始了针对葡萄糖激酶的科学理论研究,国际学界有关GKA药物的研究则始于90年代中叶。相关基础研究表明,葡萄糖激酶可作用于胰岛β细胞和肝脏等控糖器官,在健康人体内,当血糖浓度超过一定阈值时,葡萄糖激酶会被激活:在肝脏中,它开启肝糖原的合成和糖酵解;在胰腺β细胞中,它又能促进胰岛素释放。“双管齐下”,达到调控血糖的作用。

通俗来理解,在健康人体中,血糖调控是一个高度自动化的作战系统,其中葡萄糖激酶起到了类似“总参谋部”的效果,它可根据人体各“传感器”发送来的血糖信息,对麾下各类器官“战区司令”进行统一调度,指挥人体各路降糖大军的“联合作战”,从而实现对血糖的自动调节,并维持稳态。

在这一思维下,DPP-4、GLP-1、SGLT-2等糖尿病药物靶点即“战区司令官”,负责“局部作战”,而葡萄糖激酶则是坐镇中枢的“决策者”,因此靶向葡萄糖激酶的药物有望从源头上解决血糖调控的难题。GKA也被视为新的潜在的2型糖尿病治疗策略。

目前,国内外制药企业已纷纷加入对该靶点的研究。2014年6月,亚宝药业(600351.SH)宣布与美国礼来公司建立战略合作伙伴关系,共同开发GKA类药物亚格拉汀(Globalagliatin),2019年11月,该药物进入II期研究阶段;2016年12月13日,辉瑞公司和派格医药签署协议,辉瑞将授权派格开发GKA类药物。其中,推进速度最快的是华领医药。华领医药对多扎格列艾汀的开发过程历时十年,不仅是全球范围内首个进入Ⅲ期临床试验的GKA,也成为全球范围内首个提交新药上市申请的GKA糖尿病治疗药物,该药有望在中国实现率先上市。

GKA这一全新领域具有较高的技术壁垒。华领医药认为,其之所以成功是因为对GKA作用机制有着深刻的理解。

“华领医药对多扎格列艾汀的开发基于葡萄糖激酶靶点作为血糖传感器的作用,在华领医药独创的‘修复传感,重塑稳态,从源头上治疗糖尿病’的科学理念指导下,从人体系统调控的角度出发,充分开发了GKA改善β细胞功能、降低胰岛素抵抗,从而起到调控血糖稳态的作用。”华领医药表示。

从已递交审批的临床数据来看,华领医药的临床试验方案分别针对未用药的2型糖尿病患者和二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者,对二者分别进行单用多扎格列艾汀、多扎格列艾汀与二甲双胍联合用药的治疗方案。

临床试验表明,在临床试验治疗期内,对于上述两种患者,多扎格列艾汀均能快速起效,持续、有效降低糖化血红蛋白,显著降低餐后两小时血糖值,具有良好的安全性和耐受性,可以持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。

血糖“稳态调控”的新思路开启新估值

从糖尿病药物市场规模来看,多扎格列艾汀获批上市后的销售表现值得期待。

据火石创造的一份研究报告,受人口老龄化程度加深、药物品种迭代升级和医保政策导向等的影响,未来10年,我国糖尿病治疗药物将进行结构性重塑,其中采用新作用机制的降糖药物的市场占有率将得到提升。

其调研称,传统糖尿病药物胰岛素及其类似物将出现总体规模增长(由2018年的199.4亿元升至2030年的336.1亿元),而结构占比下降(由2018年的38.5%降至2030年的28.8%);而另两种在化学口服降糖药中市场份额超过50%的传统糖尿病王牌药物阿卡波糖和二甲双胍也将逐渐被“后来者”DPP-4抑制剂替代。

“2017年西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀等五种DPP-4抑制剂被纳入国家医保,2018年这五种药品市场增速明显,同比增速达97%,市场占比由2017年的7.9%增至2018年的14.3%。预计到2030年, DPP-4抑制剂在化学口服降糖药的市场规模占比将达到42%,阿卡波糖和二甲双胍的市场规模占比将分别降至20%和12%。”火石创造表示。

这一市场“换挡”窗口也将为采取更新降糖机制的多扎格列艾汀带来市场机遇。

同时,由多扎格列艾汀所带来的血糖稳态调控这一新理念将为2型糖尿病防治带来新思路。基于其独特的作用机制,未来,多扎格列艾汀作为“总参”型的“基石药物”与其他“战区司令”的“联手”或能降低单一降糖药物的耐药性、减少药物使用剂量等,从而起到“赋能”作用,使患者获益。

华领医药已开展的几项I期临床研究显示,多扎格列艾汀有望为中度、重度和终末期慢性肾病的2型糖尿病患者提供新的解决方案和临床用药选择,无需调整剂量,即可实现安全有效的血糖控制;多扎格列艾汀与DPP-4抑制剂以及与SGLT-2抑制剂联合用药研究则显示,联合用药的降糖效果明显优于单药治疗。

华领医药研发管线显示,公司还计划就多扎格列艾汀与GLP-1受体激动剂、胰岛素等药物开展联合用药试验,以扩大多扎格列艾汀产品组合适用的患者人群。

同据火石创造,预计2020年至2030年,前述糖尿病治疗药物于国内市场规模增速在7%左右,2030年将达1167亿元。若多扎格列艾汀作为“基石药物”的开发策略成功,华领医药有望作为“赋能者”分享这一市场份额。

国际医药巨头拜耳已抢先一步与华领医药达成战略合作。2020年8月,二者就多扎格列艾汀在中国的开发达成商业合作协议。根据协议,华领医药已经获得拜耳3亿元人民币的首付款,另将额外获得最高可达到41.8亿元人民币的里程碑付款,可以预见NDA成功受理或将为华领带来新的里程碑付款。

产能建设方面,2020年9月华领医药已获得由上海市药品监督管理局颁发的多扎格列艾汀《药品生产许可证》,完成商业化生产准备的核心工作。

新药研发动辄“十年寒窗”,而今华领医药终于即将迎来收获期。相信,随着后续管线推进,华领医药的市场估值也将体现出真正的市场价值。

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