连线创始人|星奕昂CEO王立群:从头越 再向细胞治疗进一步
原创
2022-06-10 19:53 星期五
科创板日报记者 金小莫

编者按:他们创办的公司或已是独角兽,或刚启动种子轮,或已家喻户晓,或长期身居幕后,或正起于微末,但他们都是中国新经济的微观脉搏,是这轮产业和技术升级的微观主导者和实践者,不同行业成千成万的他们的身影汇聚,投射变革的洪流。

《科创板日报》 “连线创始人/CEO”栏目,主要关注创新创业型企业,以企业创始人/CEO的访谈为一手信源,让成长中的创业公司走入公众和市场视野,并发掘最新技术和产业趋势,每周五21时准时推送。

《科创板日报》6月10日讯(记者 金小莫)“人生就像是拼图,在没有拿到最后一块之前,没有人能预言,到底会拼出怎样的图案。”访谈到一半的时候,王立群博士突然有感而发。

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此时的他从明星细胞治疗公司复星凯特生物科技有限公司(下称:复星凯特)卸下了首席执行官一职,创立星奕昂(上海)生物科技有限公司(下称:星奕昂)任董事长兼首席执行官正好一周年之际。他个人的事业也从CAR-T切换至CAR-NK赛道,希望在细胞治疗领域再向前沿迈进一步。

有意思的是,王立群学术背景并不是专攻细胞药物。他博士毕业于美国马里兰大学植物分子生物学,本着治病救人的初衷,博士后改修美国国立卫生研究院老年研究所的退行性疾病专业,此后先后就职于宝洁、百时美施贵宝、阿斯利康、葛兰素史克等外资药企,做的都是小分子化学药物。

“我干过药品研发、也干过项目管理,最后做企业管理,一步一步下来,才发现,人生的每一步竟没有一步是浪费的。”王立群说。

从CAR-T到CAR-NK,王立群的事业发展因何换道?背后又有何逻辑?星奕昂又有着怎样的发展基因?近一年的进展如何?在由海金格医药举办的一场细胞类产品研讨会上,《科创板日报》记者就此与王立群博士进行了访谈。

为解决细胞治疗的三大痛点

王立群,是国内细胞治疗领域的元老级人物。

2017年,他挂帅复星凯特生物科技有限公司(下称:复星凯特),执掌创始CEO一职。历时四年,完成了中国首款获批上市的CAR-T细胞治疗药物奕凯达(阿基仑赛注射液)的技术转移,生产产线,临床试验和注册申报工作,亲手搭建起商业运营模式,并联合医院、商业保险、医药流通等各方面,把从患者收治、药物制备、细胞药物冷链运输、患者注射、支付等细胞治疗产业链的各个环节全部打通,并进行规范化、建章立制。

可以说,中国细胞治疗的市场教育、监管审批方案等方面都有王立群的智慧。

如何将个性化的细胞治疗药物通用化(异体使用)?如何实现规模化生产?如何攻克实体瘤?”面对《科创板日报》记者的采访,王立群称,随着自己对于细胞治疗的深入了解,这三个问题越发困惑着他。

“在这三个问题中,无论在任何一个问题能得到回答,都会成为细胞治疗领域的颠覆性创新。”王立群说,他感觉到自己已站在了巨大的机会风口之前。

另一方面,因细胞与基因治疗技术很有可能在一些适应症中治愈肿瘤,从而创造人类与疾病斗争史上的新奇迹,它也成为生物医疗中的“新贵”。数据显示,截至2021年4月16日,全球共有2073种活性细胞治疗药物研发管线,比2020年同期增加了572种,增长率为38%。

相较于大体系内的安稳,对于王立群来说,他更渴望打破现有的框架,去做2.0、3.0甚至是4.0版本的源头式创新,并用这些创新开发出有临床价值导向的通用型可治疗实体瘤的新一代细胞治疗产品。

机会于2020年初终于出现。当时,奕凯达正式被药品审评中心纳入优先审评,王立群的工作压力也相对减轻了很多,有时间开始查阅大量的学术文件,并思考上述三个问题的对策。这个时候,比CAR-T更前沿、更创新的CAR-NK击中了他。

CAR-NK有攻克实体瘤的潜质

这是因为,从基础原理上来说,同作为人体免疫细胞的NK细胞较T细胞来说,功能更多面:

在面对外敌入侵时,NK细胞构成了人体免疫系统中天然的第一道防线,它像是“巡逻队”,自身装备了许多的“传感器”,能够感知周围环境的变化,一旦发现非自我细胞,就能发起攻击;T细胞则是第二道防线,它好比是“特战部队”,需要经过特别培训才能战斗。由于火力强大,只有当枪头瞄准目标后,T细胞才会发起特异攻击,以免误伤。

基于这种特性,在对T细胞进行基因改造,使之成为CAR-T治疗药物时,往往容易“火力过猛”——只要是带有特定靶点的细胞,不论是否是肿瘤细胞,都会成为CAR-T的打击对象,容易造成治疗副作用。

也因此,T细胞的攻击是基于靶点的,是特异性的,而NK细胞则是广谱的。当肿瘤细胞靶点呈异质化时,广谱的NK细胞就能更有力地发挥杀伤作用。

“实际上,我们很难找到某种抗原在某一肿瘤中有100%的表达,且该抗原不在其他正常细胞中表达。这也是为什么CAR-T在治疗实体瘤中还未能取得较大突破的原因之一。”王立群说,而NK细胞,因自身不具有靶向性,以NK为基础制成CAR-NK也就可能避免了CAR-T在治疗实体瘤时的异质性问题!

NK细胞杀伤肿瘤的关键因素:人体中存在一种名为主要组织相容性复合体(MHC)的分子。用来递呈靶点给T细胞识别进而杀伤。研究发现,肿瘤细胞为了逃避T细胞的攻击,会抑制MHC分子的表达,不过,弄巧成拙的是,MHC分子一旦减少,即会被NK细胞感知,并被激活。

“人体的免疫系统真的非常神奇,NK细胞和T细胞就这样打配合战,在正常的免疫体系里,肿瘤细胞哪怕是躲得了第一把枪,也很难再躲过第二把枪。”王立群说。

国际上在NK治疗肿瘤方面的研究结果更坚定了他的想法。据悉,截至目前,已经有逾30项临床研究(600名患者,含异体移植)证明了NK细胞的安全性和耐受性,无患者出现移植物抗宿主病、高级别的细胞因子风暴或神经毒性等副作用。

干细胞解决量产难题

2021年6月,王立群辞去了复星凯特CEO一职,下海创业。

一个月后,星奕昂就得到了由礼来亚洲基金领投,IDG资本和夏尔巴投资跟投的4000万美元的天使轮融资;两周后,公司开始全面运作:招聘了十几名员工,并开启了在上海外高桥自贸区生命科学园区研发生产设施的设计和装修;9月,研发实验室建成并投入使用;10月,完成首批IPSC细胞株入库;12月,星奕昂的企业员工数上升至55人,同时研发生产一体化中心建成并启用——这就是王立群速度。

随着星奕昂的运营,关于细胞治疗的量产,也逐渐从王立群的设想向现实落地。

“从科学上讲,NK细胞既可以从患者本身或健康供者的外周血中分离出来,也可以从脐带血等其它组织中分离出来,经导入CAR后成为原代的CAR-NK治疗产品。”王立群说,但原代细胞产品仍然面临着源头反复取样,有限的扩增量产,混合的终产品成分等不利因素。如果选用多能干细胞iPSC进行体外扩增分化成NK,那么不仅可以实现更高的再现性和量产化,而且质量更可控,生产成本也可以得到显著降低。

同时,iPSC作为单克隆细胞株,可以建立了一个同质的细胞库,进行各种基因编辑操作,然后通过全基因组分析,确认编辑结果,避免了编辑原代细胞可能引发的效率和脱靶问题,选择完全满足我们编辑要求的单克隆细胞制备出庞大的工作细胞库,便可周而复始地生产出安全可靠的产品。

“将编辑过的iPSC作为起始原料,往免疫细胞分化的方面进行工艺开发及应用,将更像是传统生物药品生产,加上其本身还具备无限扩增的能力,可能会实现真正的量产化。”王立群越说越兴奋,“这样,CAR-NK的生产就会像抗体药的生产一样,每次只需从工作细胞库中取出一管子,进行扩增、纯化即可,可以是取之不尽用之不竭!如果可以实现,那么我们就根本解决了量产化和现货供应的问题!”

大胆的创新已经挺进到了细胞治疗的最前沿。截至目前,国内还没有一例iPSC-CAR-NK产品报批临床试验,在国际上,也仅有几家同行可提供些许参照。

与之相伴的,难免有压力、孤独与不确定感:NK细胞更像百米短跑选手,杀伤速度快且范围广泛,但持续性不如T细胞;另外NK细胞容易受到肿瘤微环境的影响……这些问题又要怎么解决?

我们是走在了无人区中,目标就在那里,但路径在哪里?完全需要自己去摸索。”王立群称自己像是一个侦探,在人体细胞这本奇书面前,不断答疑解惑、验证方案,直至找出那把金钥匙。

“你需要把大脑清零,从头开始想这个产品如何做。一定要把产品的特点理解透了,对比原来传统药物的做法,一定要要多问几个是否合适的问题。在这个领域有很多创新的事情要做,真正能照搬的东西实际上很少。”王立群说。

如今,星奕昂即将“满周岁”,王立群的内心更加笃定。

“平台技术的建立和管线开发的战略已经明确,我们有丰富的细胞治疗产业化经验,有切实可行的自主研发和外部合作,有高效的团队合作精神和执行力,也有慧眼的头部风险基金投资人的青睐和支持。相信我们有足够的机会去再一次证明自己。”王立群称,他认为5年之内大家就会看到细胞疗法不再局限于自体CAR-T产品,应该会有各种各样不同类型的细胞被改造应用。

“希望星奕昂的研发管线在这五年中与行业共同发展壮大,在不断的挑战中蜕变成功,为完成开发新一代通用,可量产化,可治疗实体瘤的免疫细胞产品做出贡献,为患者造福。”王立群称。

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