“一针找出肿瘤,一针杀死肿瘤”  抗癌下一个风口为何是它?
原创
2024-01-28 20:57 星期日
科创板日报记者 徐红
①诺华两款RDC药物的上市将核药赛道的热度推上了新的高度;
②“诊疗一体化”是核药RDC的最大卖点之一,但RDC的商业化壁垒仍比较高;
③国内方面,目前诺华为给产品上市铺路已经宣布将开建中国核药工厂,而恒瑞医药的核药布局也在加快,并已在2023年底拿下首张放射性药品生产许可。

《科创板日报》1月28日讯(记者 徐红)“注射一针后通过影像扫描就可得出全身肿瘤病灶的位置和敏感性,再通过一次或多次注射对这些肿瘤细胞进行定向杀死”,一种全新的肿瘤精准靶向疗法正在冉冉升起:

仅2023年一年,全球核药领域就已经吸引至少5家MNC强势入局。到了年底,BMS更是宣布以41亿美元的价格、溢价超100%收购RayzeBio,一家成立只有三年的生物技术初创公司,一举创下核药领域并购金额的最高纪录。

这股风很快也刮到了国内。诺华、恒瑞医药等龙头公司加速发起冲击,或是为了产品上市铺路开建中国核药工厂,或是布局迎来关键性进展,核药概念因此成为有机会穿越这个生物医药寒冬的幸运儿。

“已经看好标的,就准备投了。”在风口面前,出手一向谨慎的投资人已经有些迫不及待。据悉,开启这一轮投资风潮的正是核药中的“生物导弹”——放射性核素偶联药物

▌抗癌迎来“核武器”

与近来年大热的ADC药物类似,核素偶联药物的基本结构同样是由“配体-连接子-载荷”三大件组成,因此往往也被称作RDC(Radionuclide Drug Conjugates)。稍有区别的是,RDC的载荷为放射性同位素,而ADC药物的载荷是化学毒素。

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图|放射性核素偶联药物的结构类似于ADC药物,因此也被称为“RDC”。

此外,与ADC不同的是,RDC的连接子(linker)还需螯合能装载同位素的特定官能团结构(即螯合剂,chelator),通过螯合剂连接不同的同位素,既可用于诊断,也可用于治疗,从而形成RDC药物独有的诊疗一体化的优势

“诊疗一体化”是未来的发展趋势,而核药是目前临床实操中唯一能够实现诊疗一体化概念的领域。

“在开始正式治疗前,医生会先给病人上(注射)诊断核药,然后通过影像学检查就可以直接看到病人体内哪里有病灶,病灶有多少,再据此设计治疗的剂量和次数。在治疗后,还可以持续地进行影像诊断,去观察治疗效果。如果觉得不够,可以再扎一针(再加剂量)。”

“所以,核药的诊疗一体化,就是让治疗更精准,还能可视化。”江波(化名)告诉《科创板日报》记者。江波是一名一级市场投资人,近期一直都在持续关注这个赛道。

而在国内某创新核药企业创始人、首席执行官孙行者(化名)看来,随着技术的更新迭代,核素偶联药物的诊疗一体化优势还在不断加强

“因为用于诊断和治疗的核素往往不相同,所以在实操中就涉及核素的更换。现在业界在技术层面已经能够做到,不仅前面的‘导航器’,也就是靶向配体(Ligand)不用更换,有的可能连linker都不用更换,只需更换核素部分就好。而操作工序越简便的话,诊和疗也就更加容易。”他说。

作为新一代核药,RDC最终能够脱颖而出的关键,还在于它的靶向性以及由此带来的疗效。孙行者结缘核药十多年,从“前投资人”到如今的自主创业,他表示最初令其惊叹不已的正是靶向核药的精准治疗效果:

“2011年,我身边的朋友得了严重的‘乔布斯癌’(胰腺神经内分泌肿瘤),到德国接受新型靶向核药治疗之后,奇迹般地存活到现在。之后,我反复考察德国的技术并经过多方验证,我认为这种新型的诊疗技术必将大幅提升癌症治疗的效果,尤其是诊断全身扩散的中晚期癌症患者。”

核素药物的起源其实可以追溯到20世纪中叶。1951年,FDA首次批准了用于甲状腺癌诊断与治疗的碘-131(131-碘化钠)。碘-131较为特殊的是,它本身具有亲甲状腺特异性。“也就是说,由于甲状腺对碘-131比较敏感,能够直接吸附碘,因此碘-131有着天然的甲状腺靶向特性。”孙行者告诉记者。

但除此之外,传统核药基本不具备靶向性,因此需要“人造”有靶向定位作用的配体,而这也是靶向核素治疗和新一代核药RDC的由来。

▌核药风云史

回顾靶向核素治疗的兴起,一定离不开那些杰出科学家,还有优秀企业坚持不懈的努力。

1997年,由Richard Baum医生主持,全球首例靶向核素药治疗(PRRT)的临床案例在德国完成。Richard Baum是核医学临床医生,也是全球治疗核素药临床转化贡献最大的医生之一,他除了将靶向核素治疗带入神经内分泌肿瘤(NET)的治疗当中以外,还是全球最早开始177Lu-PSMA临床试验的医生。

1998年,Richard Baum在德国建立了全球第一,目前仍是规模最大的基于诊断和治疗相结合的核素药诊疗中心。在成立的25年中,每年实施超过1000个疗程的核素药治疗,尤其在神经内分泌肿瘤(NET)贡献了全球超过40%的临床数据。

PRRT(Peptide Receptor- Radionuclide Therapy,肽受体-放射性核素治疗)为神经内分泌肿瘤的治疗打开了新局面。NET细胞表面的生长抑素受体类似于一把锁,而生长抑素类似物则是打开这把锁的钥匙,当生长抑素类似物搭载上“核弹头”即放射性同位素,就成为了PRRT治疗。

时至今日,PRRT这一疗法已经成为许多神经内分泌肿瘤患者关注的“重磅核武器”。在前列腺癌上,177Lu-PSMA标记PSMA配体靶向治疗同样被认为是一种极具前景的新疗法

在核药发展的热潮中,诺华是另一个无法绕开的话题。如果说Richard Baum是开创了靶向核药疗法的那个人,那么诺华就是将这些研究变为了现实。

“我们在ADC领域耕耘了许久,但我们并未取得成功。”在今年JPM大会现场,诺华CEO Vas Narasimhan曾颇为无奈地这样谈到自家公司为啥坚决不搞ADC。与其他MNC纷纷扎进这个圈子不同,如今在诺华的管线中,已无ADC的身影。

取而代之的是重仓RDC。2017年,诺华以39亿美元收购法国公司Advanced Accelerator Applications(AAA),获得68Ga(镓)和177Lu(镥)标记的靶向放射性诊疗一体化药物NetSpot®和Lutathera®。 次年,诺华再斥资21亿美元收购Endocyte,进一步扩充其核药管线,包括用于治疗前列腺癌的177Lu-PSMA-617(商品名:Pluvicto)和255Ac-PSMA-617。

2018年,全球首个肽受体放射性核素疗法(PRRT)获得FDA批准,正是来自诺华的RDC药物Lutathera,用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤。2022年3月,诺华另一款RDC产品Pluvicto亦在美获批,用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗。

值得一提的是,自2016年以来,FDA批准了近10款RDC产品,但其中大多为诊断用药,目前全球获批上市的治疗用RDC唯有诺华的这两款产品

上市后,两款药物都取得了不错的销售表现。特别是Pluvicto,自上市以来销售表现屡超预期,上市首年就拿下了2.71亿美元的销售额,2023前三季度销售额7.07亿美元,预计全年有望突破10亿美元。

有了诺华的成功在前,此后RDC赛道不仅热度攀升,入局者也在增多。孙行者告诉记者,“尤其是在2020、2021年之后,国内新型核药公司如雨后春笋,一下子增至二三十家,有些还是从ADC转道而来”。

而全球RDC的研发主流基本也是追随诺华的两款产品,前列腺癌和神经内分泌肿瘤依然是兵家必争之地

▌≠“ADC”

复盘诺华的成功始末,其押注核药能够修成正果,与RDC药物的优异疗效不无关系

极端骨痛是晚期前列腺癌的首发症状,会严重影响患者生活质量及预后,但据孙行者,“接受Pluvicto治疗后,很多患者只要打一两针(1、2个疗程),骨痛就能得到很好的缓解。”

见效快,加上疗效又好,在一定程度上还能降低患者的治疗负担。以Pluvicto为例,治疗周期一般是6个疗程,而Lutathera更少,只需治疗4个疗程,“两款药物的治疗费用均在20、30万美金左右。”他说。

另一方面,虽然经常被拿来做比较,但除了在分子结构上相似以外,ADC和RDC其实是迥然相异的两个领域。对此,孙行者也一直向记者强调,RDC不等于ADC,“在严格的学术框架内看,我们认为将RDC称之为TRT会更加恰当,TRT也就是‘Targeted Radionuclide Therapy’。”

他表示,两者的linker设计理念首先就非常不同,ADC要求的是化学毒物在靶组织中释放出来,起到治疗效果,所以linker的可裂解性对ADC发挥作用很重要。而RDC一般对于linker的要求反而是稳定,因为核素不需要脱离即能发挥作用。

RDC的应用场景也更为复杂:因为核素的半衰期较短,长则几天,短的只有几小时,所以RDC无法提前批量生产、长距离运输,这就对企业的生产配送能力提出了更高的要求。

去年12月,诺华宣布在自家产品上市前,先耗资6亿元人民币,在浙江海盐投资设立一家全新的放射性药物生产基地,一个十分重要的原因就在于此。

“有别于很多其他药物,RDC不是随取随用的货架产品。在患者接受治疗前,药物需要提前预定,确定用多少量,向企业下了订单后,再送到医院。”江波亦这样告诉记者。

因此,在孙行者看来,“在提升产能和供应体系的打造上下了非常大的功夫”,这同样是诺华的制胜关键。他表示,“RDC的商业化难度远高于ADC,哪怕是诺华,早年也曾因为经验不足,在核药的运输难度和临床应用上吃过亏。但Pluvicto后来之所以能够大卖,恰恰是因为Lutathera上市后,诺华经过这几年的打基础,已经慢慢将其供应体系铺设好。”

现在,诺华将从零开始,在核药发展还比较稚嫩的中国落地这一全新的疗法,孙行者认为其中艰难在所难免,压力也会给到国内企业,但“诺华经验”依然值得期待,无疑会给业界带来重要的借鉴及示范意义。

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图|第六届进博会期间,诺华通过VR动画向观众展示放射配体疗法。

“诺华所用核素都是国外常用,但国内供应却不多的核素,比如用于诊断的68Ga(镓),因此未来在原材料的供应上可能会面临一些压力。并且因为这些核素在国内还不普及,还会有比较多的临床教育工作要去做。”

“诺华的进入会让我们这些年轻企业迎头赶上,诺华的‘劣势’还有可能是其他人的机会。”孙行者说,“我们可以做更接地气,更符合中国市场的产品。”

而对于江波来说,核药RDC的商业化壁垒之高、外资巨头的高调杀入….这些不仅不会成为他的困扰,甚至还是他看好这个赛道的理由,“因为只有这样(使用场景复杂),政策风险才低,才不容易被集采。”江波谈到,并称自己已经有了投资意向。

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