财联社8月16日讯，华海药业（600521.SH）缬沙坦原料药NDMA（一种可能致癌物质）杂质含量远远高出现暂定标准背后的原因或许没那么简单。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）官网一份文件显示，2017年5月中，FDA在对华海药业制药厂进行检查时发现，该工厂存在一系列问题，如没有对生产设备进行适当维护以保证药品质量等（Facilities and equipment are not maintained to ensure quality attributes of drug product）。

在FDA的检查中，公司被指出的其他问题还包括没有对质量控制仪器进行适当的控制以确保分析测试的完整性，并且没有调查分析测试中的异常现象（Appropriate controls are not implemented over quality control instruments to ensure the integrity of analytical testing. Furthermore, anomalies in analytical testing are not investigated）。

7月5日，欧盟医药管理局（European Medicines Agency，EMA）公告称，因华海药业原料药缬沙坦中含有可能致癌物质，EMA将对此进行调查，同时欧盟各成员国也将召回含有华海缬沙坦原料药的药品。随后，EMA官网的一份文件显示，华海药业缬沙坦原料药未知杂质中NDMA含量在3.4ppm至120ppm之间, 平均含量66.5ppm。这个指标要比欧盟“NDMA含量需低于0.3ppm”的暂定标准要高上200倍。

对于为何在缬沙坦原料药中检测出NDMA杂质，华海药业的解释是生产工艺导致。但该生产工艺经相关国家药品监管部门批准，因此合法合规，并且由于NDMA杂质在缬沙坦原料药中残留量极微，以前的检测工艺无法检测出来。“因此，NDMA这个杂质是随着产品科学认知的深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的”。

不过，值得注意的是，国家药监局随后也对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行了风险排查，结果是除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。而国家药监局采用的标准和EMA暂定参考限定值一样，为0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。

那么，为何华海药业缬沙坦原料药未知杂质中NDMA含量超标如此之多呢？

国信证券的医药分析师曾对NDMA存在于缬沙坦原料药的原因进行分析。他们认为，NDMA杂质产生于四氮唑合成环节（缬沙坦合成工艺中的关键步骤），是溶剂DMF与氧化剂亚硝酸钠在酸性环境下生成的副产物。因此，四氮唑合成一步采用DMF为溶剂、使用亚硝酸钠作为氧化剂的合成路线都有NDMA的产生，欧洲也有部分缬沙坦原料药厂商使用这条工艺路线。

业内人士对记者表示，即便缬沙坦原料药中含NDMA杂质（不管超标与否）的生产企业使用的原料一样，但工艺的差别确实也会造成结果（NDMA杂质含量）的巨大差异。

据华海药业称，公司生产缬沙坦原料药的原有工艺存在工艺转化率低、“三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题。因此，公司于2012年开始，按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求，将工艺变更为现行工艺。改变生产工艺后，工艺转化率提高约30%、“三废”产生量降低约30%、异构体杂质也得到了有效控制（但缺点是产生了NDMA杂质）。

“但除了工艺因素外，企业管理和生产操作上的不当、对质量安全把控的不到位也都可能影响药物的质量。”数位医药圈人士又如此对记者表示。

所以，缬沙坦原料药事件的发生，是否也给作为国内高品质仿制药龙头之一的华海药业敲响了一记药品生产质量管理的警钟？事实上，缬沙坦原料药事件发生后，业内也有传闻称这是国外同行对国内企业的打压，但正如一些业内专家所号召的那样，“（企业）打铁还需自身硬”，只有做好了自己才不至于让人抓住把柄。（财联社记者 徐红）