《科创板日报》（上海，记者 金小莫）讯，11月21日，基石药业与恒瑞医药联合宣布，双方就抗CTLA-4单抗CS1002达成大中华地区的战略合作及独占许可协议。至此，国产PD-1“四小龙”（即信达生物、君实生物、百济神州、恒瑞医药）再次在CTLA-4靶点完成“会师”。

为此，恒瑞医药将支付基石药业总计最高约2亿美元（约13亿元人民币）的首付款和里程碑付款，以获得CS1002在大中华地区研发、注册、生产和商业化的独占权利，许可用途为所有人类和动物疾病。

靶点CTLA-4与PD-1、PD-L1一道被认为是肿瘤免疫治疗的“骨架产品”，即针对这三个靶点的药物是肿瘤免疫疗法的基础构成，它们又可以和其他肿瘤治疗产品组成各种疗法，类似于时尚穿搭中的“经典基础款”。

从作用机理上来看，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂组成的双免疫联合疗法或能够产生协同的抗肿瘤效果：在免疫反应早期，当肿瘤抗原被表达并呈递给T细胞时，抗CTLA-4抗体能够维持T细胞的活化；在免疫反应的效应阶段，抗PD-1抗体则能够抑制肿瘤细胞的逃逸，恢复细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

也因此，CTLA-4成了“兵家必争”靶点，布局了PD-1/PD-L1产品的生物医药企业基本都会配上CTLA-4。

比如，康方生物，它虽然没有赶上国产PD-1的第一波上市潮，却抢到了PD-1+CTLA-4双特异性抗体的“头啖汤”：今年9月，康方生物宣布国家药品监督管理局已正式受理了其PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗的上市申请，用于治疗复发或转移性宫颈癌，并获优先审评。《科创板日报》记者注意到，这是全球第一个递交上市申请的基于PD-1的双特异性抗体药物。

事实上，早在恒瑞医药之前，国产PD-1的其他“三小龙”都已开始布局CTLA-4：百济神州于2019年就与BioAtla达成全球联合开发和合作协议，就后者的新型CTLA-4抑制剂与自身的抗PD-1单抗替雷利珠单抗的联合用药等开展研究。

信达生物则自己研发了抗CTLA-4单克隆，并于2020年6月公布了I期临床研究的初步结果；今年2月，信达生物又公布了前述抗CTLA-4单抗联合PD-1抑制剂达伯舒的多中心III期临床研究进展。

君实生物于今年4月公告称，其自主研发的抗CTLA-4单抗JS007 注射液临床申请已获得国家药监局受理，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。此外，祐和医药、和铂医药的CTLA-4在研产品也正在与君实生物的PD-1产品拓益开展联合用药研究。

此次，恒瑞医药终于“买到”CTLA-4，颇有“虽迟但到”之感。下一步就看基石的抗CTLA-4单抗CS1002如何与恒瑞的抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗“擦出火花”了。

基石药业方面表示，CS1002是由企业自主研发的抗CTLA-4单抗，目前处于临床开发阶段。正在进行的Ia/Ib期研究结果表明，CS1002联合CS1003（抗PD-1单抗）治疗的多种差异性给药方案都具有良好的耐受性，并且在经抗PD (L)1治疗失败的黑色素瘤患者、经抗PD (L)1治疗失败的肝细胞癌患者和未接受过抗PD(L)1治疗的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者中，CS1002均展示出了令人鼓舞的有效性，极有希望成为同类最佳品种。

从更广维度来看，据丁香园Insight数据库，国内共有64项临床研究项目与CTLA-4靶点相关，涉及企业包括：复宏汉霖、信达生物、和铂医药、齐鲁制药、君实生物、默沙东、百奥泰、康宁杰瑞、康方生物、科伦药业、基石药业、华兰基因、阿斯利康、百时美施贵宝等。

截至目前，全球仅有一款抗CTLA-4单抗获批上市，为百时美施贵宝的伊匹单抗，目前已在中国获批上市。EvaluatePharma数据库数据显示，2020年该品种的全球销售额约16.90亿美元。